Votre quête principale est de retrouver votre père, mais ce faisant, vous découvrez l'ampleur des ravages causés par la guerre nucléaire deux siècles plus tôt. Vous rencontrez une multitude de factions, comme la Confrérie de l'Acier qui cherche à préserver la technologie d'avant-guerre, et l'Enclave, un vestige du gouvernement américain d'avant-guerre avec des intentions plus sombres.

Au fur et à mesure de votre progression, vous découvrez le véritable objectif de votre père : le Projet Pureté, une initiative visant à purifier l'eau du Potomac et à rendre les Terres Désolées de nouveau habitables. Ce projet, porteur d'espoir pour l'humanité, vous plonge au cœur d'un conflit idéologique et militaire majeur.

Vos choix tout au long du jeu ont des conséquences importantes sur le destin des Terres Désolées et de ses habitants. Vous pouvez choisir d'être un héros altruiste, un mercenaire impitoyable, ou quelque chose entre les deux, influençant la fin de l'histoire et l'avenir de la région. Fallout 3 est une exploration de la survie, de la morale et de l'espoir dans un monde post-apocalyptique dévasté.